Cronología De Un Descubrimiento — Rita Levi-Montalcini / Cronologia Di Una Scoperta (Timeline of a Discovery) by Rita Levi-Montalcini

Es un interesante breve libro pero siendo una de las grandes de la ciencia europea y mundial y no permitiéndome lo más mínimo entrar en los méritos del contenido de un Premio Nobel, me limito a desalentar este tratamiento para aquellos que no están en la industria y, como yo, tratar de acercarnos a él teniendo solo una sólida base científica.
Estuve tentado por este libro por el título cautivador y el tema muy interesante, esperando sinceramente que haya sido revisado en términos informativos, pero no lo es. Encontré grandes cantidades de frases con una jerga demasiado técnica.
Considero que este texto es una excelente colección de artículos para gente avanzada en estas cuestiones y me imagino que también es extremadamente rico en contenido de peso, pero no veo cómo se puede proponer a un público en general.

El objetivo de la neurobiología es estudiar la estructura, función y actividad del sistema nervioso, todo ello analizado desde la perspectiva de la célula individual, de los sistemas neuronales y del organismo entero en todas las especies animales, de los cnidarios al hombre.
En las últimas décadas, se ha producido una eclosión de investigaciones, cada vez a un ritmo más intenso, en los distintos sectores de la neurobiología. En gran parte, ello se debe a la elaboración y aplicación de nuevas técnicas de alto poder resolutivo, que han revolucionado la investigación llevada a cabo en varios campos (morfológico, fisiológico, farmacológico y comportamental).
La incursión masiva de investigadores procedentes de otras disciplinas en la neurobiología no se debe únicamente a la introducción de técnicas avanzadas en las diferentes áreas de investigación, sino también a la superación de las barreras que antaño fragmentaban el estudio del sistema nervioso en compartimentos estancos, donde los estudiosos, con distintas formaciones y líneas de investigación, realizaban sus actividades sin conocer cuanto ocurría al mismo tiempo en otros sectores.
El neurobiólogo de hoy, y más aún el de mañana, se diferencia de sus antecesores tanto en la formación técnica como en la visión unitaria que conecta a todos los investigadores en busca de un único objetivo: el conocimiento global del sistema nervioso, del cual depende —como dijo Francis Crick— la visión completa del universo y el futuro de la especie humana.

Los fundadores de la biología molecular comprendieron que, para indagar en un proceso tan inmensamente complejo como el fenómeno de la vida, era necesario analizar las formas más simples. Primero utilizaron como modelo de estudio las bacterias; después, los virus. Al igual que todas las formas de vida, ambos organismos están sometidos a las mismas leyes que regulan los mecanismos vitales, como la replicación y la supervivencia. Un principio cuya existencia corrobora un eminente biólogo de la época: «Lo que vale para una bacteria vale para un elefante». Sin embargo, estudios posteriores demostraron que tal afirmación solo es cierta en parte.
La extraordinaria complejidad de los sistemas pluricelulares no se prestaba a un principio reduccionista como el que adoptaron con tanto entusiasmo y éxito los biólogos moleculares. Ni un virus, ni una bacteria ni un organismo unicelular podían servir de modelo para estudiar el sistema nervioso; se necesitaban organismos más complejos, como el gusano o el Homo sapiens.
Los éxitos cosechados desde las primeras investigaciones atrajeron hacia el sector de la biología molecular a un número creciente de jóvenes investigadores procedentes de la biología y también de otros campos, como la química y la física. Un fenómeno que no se dio en el sector de la neuroembriología experimental.
El hecho de observar por primera vez fenómenos naturales desconocidos para los urbanitas, como el despertar de la naturaleza en primavera, era una alegría, me estimulaba en mi estudio del sistema nervioso en vías de desarrollo, pues lo veía bajo una luz distinta a como lo conocía por los libros de neuroanatomía.
Al seguir el desarrollo de los centros y circuitos nerviosos en ejemplares diferentes hora a hora, como si fuera una secuencia cinematográfica, advertí que se trataba de procesos muy dinámicos y que las células poseían una individualidad y una motilidad similares a las de los minúsculos seres vivos que me rodeaban. La plasticidad y ductilidad de todo el sistema nervioso, sistema que debe adaptar su estructura y función a las exigencias ambientales, constituirían mi principal objeto de investigación en los años siguientes.

A los «desesperados», como los llamó en sentido antropomórfico Salvador Luria, les debemos dos regalos extraordinarios:
1. El descubrimiento de que ciertos virus provocan tumores, pues llevan consigo oncógenos que pueden considerarse «genes estropeados». Dichos oncógenos transforman la célula normal en célula cancerosa modificando la respuesta a los estímulos que regulan su crecimiento. Como dijo Luria: «Al estudiar los oncógenos empezamos a explorar las redes de mando que deciden qué genes funcionan en cada célula y cuándo, estableciendo así qué lugar ocuparán cada célula y sus descendientes dentro del organismo.
2. El descubrimiento de que las células malignas de un ratón denominado Sarcoma 180 (S180) sintetizan y colocan en círculo una molécula que desempeña un papel esencial en la diferenciación y función de dos estirpes de células nerviosas sensitivas y simpáticas.
 
Así, de un modo totalmente fortuito e imprevisto, se abría un nuevo capítulo de la biología. Ninguno de los «regalos» era previsible, pero ambos desvelaron lo que de otro modo jamás habría visto la luz sobre la exploración de los procesos normales de desarrollo y funcionamiento de las células de todos los organismos vivos.
Tras el entusiasmo por el descubrimiento de que los tumores malignos S180 y S37 liberaban un factor humoral que provocaba los efectos descritos, me enfrentaba a la dificultad de identificar tal factor mediante los experimentos embriológicos habituales, largos y excesivamente laboriosos. Necesitaba un test biológico más sencillo y rápido, y pensé que el método de cultivo de tejidos que aprendí en Turín con Levi podía ser un buen instrumento para resolver el problema.

En biología, tal vez en mayor medida que en cualquier otro sector científico, la casualidad y la buena suerte desempeñan un papel importante. En contra de lo que suele decirse, no es solo cuestión de azar, ni de la percepción de una verdad que siempre ha estado ahí, pero que el observador solo capta cuando su mente toma conciencia de ella. La verdad se asemeja más al descubrimiento fortuito de una cueva de piedras preciosas que uno no esperaba encontrar.

El Nerve Growth Factor, inicialmente caracterizado como neurotrofina por sus efectos sobre la diferenciación de neuronas sensitivas y simpáticas, posee un espectro más amplio de funciones biológicas.
Hoy conocemos bien el NGF, precursor de una familia de péptidos llamados «neurotrofinas», su genética y su intervención en el desarrollo y la correcta función de las neuronas periféricas y las neuronas centrales dedicadas a actividades cognitivas. Además, tras identificar la expresión de receptores de baja y alta afinidad específicos, también conocemos la base molecular de la respuesta celular a dicho factor.
Además de la familia de proteínas que incluye el Nerve Growth Factor, se evidencian el BDNF (Brain Derived Growth Factor), el NT3 y el NT4.
Su actividad posee un campo de acción mucho más ancho de lo que se creía inicialmente. Hoy, consideramos el NGF una «neurocina» capaz de actuar sobre el sistema nervioso, endocrino e inmunitario como una llave que modula y sincroniza la acción de dichos sistemas homeodinámicos, esenciales en todas las funciones del organismo.
Intervienen en numerosas patologías neurodegenerativas y en desórdenes de naturaleza psiquiátrica.
Durante mucho tiempo, creímos que el sistema inmunitario actuaba como entidad autónoma; sin embargo, numerosas pruebas indicaron que otros sistemas, en particular el sistema nervioso central, desempeñan un papel clave a la hora de modelar y modular el tipo, la densidad y las características de la respuesta inmunitaria. Así pues, definir los procesos fisiológicos que conducen a la capacidad de reconocer «lo self de lo no self» y de controlar la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria es algo de vital importancia en las enfermedades autoinmunes. Estudiar la función reguladora de neurocitoquinas específicas en la fase inicial o durante la manifestación patológica es de extrema utilidad para entender los procesos patógenos y, más tarde, para intentar resolverlos con potenciales aplicaciones terapéuticas. Por otra parte, definir el papel de tales factores específicos permite conocer mejor los mecanismos que llevan a condiciones patológicas, como es el caso de los síndromes autoinmunes.

a) El estrés emotivo y/o fisicoemotivo provoca un aumento de la segregación en círculo de NGF desde fuentes no identificadas, sin que ello altere el nivel de otras interleuquinas íntimamente asociadas al NGF, como la interleuquina IL-1β y el TNF-A.
b) El aumento inmediato del NGF circulante y el aumento simultáneo de los receptores NGF en los linfocitos en la sangre de los sujetos expuestos a un doble estrés emotivo y físico conducen a la hipótesis de que la molécula NGF actúa de forma sinérgica en los tres sistemas nervioso, endocrino e inmunitario y, además, pone en marcha los sistemas dedicados a activar mecanismos de defensa.

Hoy en día, hemos llegado a derrotar o a mitigar enfermedades infecciosas y enfermedades debidas a otras causas. Sin embargo, un síndrome que escapa a los distintos intentos terapéuticos, designado mediante el nombre de su descubridor, Alzheimer, afecta al sistema nervioso en el 5-10 % de la población en edad senil e incluso presenil.
Dicho síndrome provoca un declive progresivo de las funciones intelectuales e, inicialmente, se manifiesta con síntomas neuropsicológicos y comportamentales vinculados a problemas con la memoria, el lenguaje y la percepción visual y espacial.
Los primeros signos afectan a la llamada memoria breve (o de trabajo) y consisten en dificultades para recordar palabras, aunque sean de uso cotidiano. En las fases posteriores, el individuo pierde el sentido de la orientación, modifica su comportamiento (ansiedad, insomnio y cambios de personalidad), no reconoce a sus parientes y amigos. Más tarde, va empeorando progresivamente hasta llegar a un déficit total de las capacidades cognitivas.
Esta es la patología neurodegenerativa más estudiada, debido a su incidencia numérica y a sus enormes costes sociales. La enfermedad de Alzheimer forma parte de la mayor categoría de demencias seniles que afectan al 5,3 % de los hombres y al 7,2 % de las mujeres mayores de 65 años. En Italia, el número de pacientes de Alzheimer es de unos cinco millones y está destinado a aumentar, debido al progresivo incremento de la longevidad de la población.

Gracias a los resultados obtenidos, se han identificado dos causas principales:
1. Una carencia de neurotrofinas o de otros mensajeros extracelulares dotados de acción trófica o antiapoptótica. Esta familia de moléculas, cuyo precursor es el Nerve Growth Factor, ejerce numerosas funciones, pero la primordial es mantener bloqueado el programa de apoptosis neuronal; si no se suministra cierta neurotrofina a la población neuronal que constituye el «objetivo» fisiológico, se activa de inmediato un programa de apoptosis. Ello ocurre no solo en cultivos de células, sino también en animales de laboratorio privados artificialmente de NGF. Dichos animales acumulan amiloide, lo cual determina la formación de agregados similares a las placas seniles, la tau presenta un estado de hiperfosforilación y se registran déficits de memoria en ensayos específicos.
2. Una diferenciación de la población implicada. Según han demostrado, si las aferentes normalmente llegan a las neuronas del cerebelo, denominadas gránulos, que se interrumpen a causa de un trauma de las fibras aferentes, en dichos gránulos se activa un fuerte programa de apoptosis. Si se reducen in vitro las concentraciones de potasio que normalmente se utilizan para mantener con vida las mismas células nerviosas, ya que la presencia de dicho catión simula una condición de estimulación eléctrica, se activa igualmente un proceso apoptótico.

Hoy en día, aún no es posible acceder farmacológicamente a la molécula de NGF recombinante humano, aunque ya sintetizado, debido al alto coste que supondría su producción a gran escala.

It is an interesting brief book but being one of the great ones of the European and world science and not allowing me the least to enter into the merits of the content of a Nobel Prize, I limit myself to discourage this treatment for those who are not in the industry and, Like me, try to approach him with only a solid scientific basis.
I was tempted by this book for the captivating title and the very interesting subject, sincerely hoping that it has been revised in informative terms, but it is not. I found large numbers of phrases with too technical jargon.
I consider that this text is an excellent collection of articles for advanced people in these matters and I imagine that it is also extremely rich in weight content, but I do not see how it can be proposed to a general public.

The objective of neurobiology is to study the structure, function and activity of the nervous system, all analyzed from the perspective of the individual cell, the neuronal systems and the entire organism in all animal species, from cnidarians to man.
In recent decades, there has been an explosion of research, each time at a more intense pace, in the different sectors of neurobiology. In large part, this is due to the development and application of new techniques of high resolutive power, which have revolutionized the research carried out in various fields (morphological, physiological, pharmacological and behavioral).
The massive incursion of researchers from other disciplines in neurobiology is not only due to the introduction of advanced techniques in different areas of research, but also to overcoming the barriers that once fragmented the study of the nervous system in watertight compartments, where the students, with different backgrounds and research lines, carried out their activities without knowing what was happening at the same time in other sectors.
The neurobiologist of today, and even more so of tomorrow, differs from his predecessors in both technical training and in the unitary vision that connects all researchers in search of a single objective: the global knowledge of the nervous system, on which it depends -As Francis Crick said- the complete vision of the universe and the future of the human species.

The founders of molecular biology understood that, to investigate a process as immensely complex as the phenomenon of life, it was necessary to analyze the simplest forms. First they used the bacteria as a study model; later, the viruses. Like all forms of life, both organisms are subject to the same laws that regulate vital mechanisms, such as replication and survival. A principle whose existence corroborates an eminent biologist of the time: “What counts for a bacterium is good for an elephant”. However, subsequent studies showed that such a claim is only partly true.
The extraordinary complexity of multicellular systems did not lend itself to a reductionist principle like that adopted by molecular biologists with such enthusiasm and success. Neither a virus nor a bacterium nor a unicellular organism could serve as a model to study the nervous system; more complex organisms were needed, like the worm or Homo sapiens.
The successes harvested since the first investigations attracted a growing number of young researchers from the field of molecular biology and from other fields, such as chemistry and physics. A phenomenon that did not occur in the field of experimental neuroembryology.
The fact of observing for the first time natural phenomena unknown to urbanites, such as the awakening of nature in the spring, was a joy, it stimulated me in my study of the nervous system in development, because I saw it in a different light than what I knew about neuroanatomy books.
When following the development of the centers and nervous circuits in different copies hour by hour, as if it were a cinematographic sequence, I noticed that these were very dynamic processes and that the cells had an individuality and a motility similar to those of the tiny living beings that surrounded me The plasticity and ductility of the entire nervous system, a system that must adapt its structure and function to environmental requirements, would constitute my main research objective in the following years.

To the “desperate”, as Salvador Luria anthropomorphically called them, we owe them two extraordinary gifts:
1. The discovery that certain viruses cause tumors, because they carry oncogenes that can be considered “damaged genes”. These oncogenes transform the normal cell into a cancer cell modifying the response to the stimuli that regulate its growth. As Luria said: “By studying the oncogens, we begin to explore the networks of control that decide which genes work in each cell and when, establishing in this way what place each cell and its descendants will occupy within the organism.
2. The discovery that the malignant cells of a mouse called Sarcoma 180 (S180) synthesize and circle a molecule that plays an essential role in the differentiation and function of two strains of sensitive and sympathetic nerve cells.

Thus, in a totally fortuitous and unforeseen way, a new chapter of biology was opened. None of the “gifts” was predictable, but both revealed what would otherwise have never seen the light on the exploration of the normal processes of development and functioning of the cells of all living organisms.
After the enthusiasm for the discovery that malignant tumors S180 and S37 released a humoral factor that caused the described effects, I was faced with the difficulty of identifying such a factor through the usual, lengthy and excessively laborious embryological experiments. I needed a simpler and faster biological test, and I thought that the tissue culture method I learned in Turin with Levi could be a good instrument to solve the problem.

In biology, perhaps to a greater extent than in any other scientific sector, chance and good luck play an important role. Contrary to what is usually said, it is not just a matter of chance, nor of the perception of a truth that has always been there, but which the observer only grasps when his mind becomes aware of it. The truth is more like the fortuitous discovery of a cave of precious stones that one did not expect to find.

The Nerve Growth Factor, initially characterized as neurotrophin for its effects on the differentiation of sensory and sympathetic neurons, has a broader spectrum of biological functions.
Today we know well the NGF, precursor of a family of peptides called “neurotrophins”, their genetics and their intervention in the development and correct function of peripheral neurons and central neurons dedicated to cognitive activities. Furthermore, after identifying the expression of specific low and high affinity receptors, we also know the molecular basis of the cellular response to said factor.
In addition to the protein family that includes the Nerve Growth Factor, BDNF (Brain Derived Growth Factor), NT3 and NT4 are evident.
Its activity has a much wider field of action than initially believed. Today, we consider the NGF a “neurocin” able to act on the nervous, endocrine and immune systems as a key that modulates and synchronizes the action of said homeodynamic systems, essential in all the functions of the organism.
They intervene in numerous neurodegenerative pathologies and in disorders of a psychiatric nature.
For a long time, we believed that the immune system acted as an autonomous entity; however, numerous tests indicated that other systems, particularly the central nervous system, play a key role in modeling and modulating the type, density and characteristics of the immune response. Thus, defining the physiological processes that lead to the ability to recognize “the self of the non-self” and to control the intensity and duration of the immune response is of vital importance in autoimmune diseases. Studying the regulatory function of specific neurocyclines in the initial phase or during the pathological manifestation is extremely useful to understand the pathogenic processes and, later, to try to solve them with potential therapeutic applications. On the other hand, defining the role of these specific factors allows us to better understand the mechanisms that lead to pathological conditions, as is the case of autoimmune syndromes.

a) Emotional and / or physical-emotional stress causes an increase in NGF circle segregation from unidentified sources, without altering the level of other interleukins intimately associated with NGF, such as interleukin IL-1β and TNF-A.
b) The immediate increase in circulating NGF and the simultaneous increase of NGF receptors in lymphocytes in the blood of subjects exposed to emotional and physical double stress lead to the hypothesis that the NGF molecule acts synergistically in all three systems nervous, endocrine and immune and, in addition, sets in motion the systems dedicated to activate defense mechanisms.

Today, we have come to defeat or mitigate infectious diseases and diseases due to other causes. However, a syndrome that escapes the various therapeutic attempts, designated by the name of its discoverer, Alzheimer, affects the nervous system in 5-10% of the population of senile and even presenile age.
This syndrome causes a progressive decline of the intellectual functions and, initially, manifests itself with neuropsychological and behavioral symptoms linked to problems with memory, language and visual and spatial perception.
The first signs affect the so-called brief memory (or work) and consist of difficulties to remember words, even if they are of daily use. In later phases, the individual loses the sense of orientation, modifies their behavior (anxiety, insomnia and personality changes), does not recognize their relatives and friends. Later, it gets progressively worse until it reaches a total deficit of cognitive abilities.
This is the most studied neurodegenerative pathology, due to its numerical incidence and its enormous social costs. Alzheimer’s disease is part of the largest category of senile dementias that affect 5.3% of men and 7.2% of women over 65 years. In Italy, the number of Alzheimer’s patients is around five million and is destined to increase, due to the progressive increase in the population’s longevity.

Thanks to the results obtained, two main causes have been identified:
1. A lack of neurotrophins or other extracellular messengers endowed with trophic or antiapoptotic action. This family of molecules, whose precursor is the Nerve Growth Factor, exerts numerous functions, but the primary one is to keep blocked the program of neuronal apoptosis; if a certain neurotrophin is not delivered to the neuronal population that constitutes the physiological “target”, a program of apoptosis is immediately activated. This occurs not only in cell cultures, but also in laboratory animals artificially deprived of NGF. These animals accumulate amyloid, which determines the formation of aggregates similar to senile plaques, the tau presents a state of hyperphosphorylation and memory deficits are recorded in specific tests.
2. A differentiation of the population involved. As they have shown, if the afferents normally reach the neurons of the cerebellum, called granules, which are interrupted by a trauma to the afferent fibers, a strong program of apoptosis is activated in these granules. If the potassium concentrations normally used to keep the same nerve cells alive are reduced in vitro, since the presence of said cation simulates an electrical stimulation condition, an apoptotic process is also activated.

Nowadays, it is not yet possible to pharmacologically access the human recombinant NGF molecule, although already synthesized, due to the high cost that would be involved in its large-scale production.

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